背景

• 自身免疫性疾病特征：免疫耐受丧失、慢性程度高、发病率和死亡率高
• 传统治疗局限：常规免疫抑制或靶向疾病修饰疗法需反复给药，部分患者难治或复发，长期用药有高发病率和死亡率
• 新型细胞疗法：间充质基质细胞（MSC）、嵌合抗原受体T细胞（CART）和调节性T细胞（Tregs）在自身免疫性疾病中成功应用

研究背景与意义

• 研究前证据：造血干细胞移植（HCT）和新型细胞疗法可恢复免疫耐受、促进组织再生
• 证据影响：医疗途径复杂、治疗选择多，需临床实践建议
• 研究附加值：为自身免疫性疾病领域利益相关者和临床团队提供支持，定期更新，强调评估新型细胞疗法安全性和有效性的研究重要性

新型细胞疗法介绍

• MSC
  • 来源：骨髓、脂肪组织、脐带或华通氏胶等
  • 特性：具有免疫调节、促血管生成和抗纤维化特性，通过分泌可溶性因子发挥作用
  • 临床应用：在系统性硬化症（SSc）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）和克罗恩病（CD）等疾病中取得有前景结果和持续安全性
• Tregs
  • 特性：CD4+T淋巴细胞的特殊亚群，在部分自身免疫性疾病中功能失调或数量减少
  • 临床应用：多克隆Tregs在临床试验中反应欠佳，主要因疾病相关抗原特异性细胞数量少
• CART
  • 靶点：B细胞抗原CD19和B细胞成熟抗原（BCMA）
  • 作用机制：通过清除自身反应性B细胞恢复免疫耐受
  • 临床应用：自体CD19CART可有效清除SLE患者的B细胞和浆母细胞，在多种自身免疫性疾病中应用可行且安全

方法

• 研讨会：2023年4月提议，邀请多国专家参加，多次电话会议讨论草案，9月在法国里尔进行面对面会议起草建议
• 搜索策略与选择标准：搜索MEDLINE、Current Contents、Pubmed等数据库，纳入2010年1月至2023年9月英文文章，排除荟萃分析、协议、临床前和动物研究等
• 目标：涵盖新型细胞疗法治疗自身免疫性疾病的适应症、禁忌症和注意事项，反映当前最佳实践，为临床医生和医护人员提供帮助，定期更新
• 资金来源：未资助

共识建议

• 一般考虑
  • 治疗选择：新型细胞疗法可作为严重难治性自身免疫性疾病的治疗选择，可用于同情用药或临床试验
  • 选择因素：考虑疾病类型、治疗目标、细胞产品半衰期和疗效等因素，可能需重复应用
  • 治疗环境：尽可能在临床试验中进行，无试验时需多学科团队讨论、伦理委员会审查和专家意见
  • 转诊中心：转诊至有跨学科合作经验、JACIE认证的中心，具备临床和实验室监测能力
  • 讨论因素：考虑疾病反应可能性、治疗安全性和风险、患者身体状况、器官功能、合并症等因素，以及桥接治疗和替代治疗方案
  • 成本考虑：细胞疗法成本高，临床试验可降低成本，需进行卫生经济评估
• 筛选与资格
  • 通用建议：存在高风险器官受累、对至少两种免疫抑制药物方案耐药、正确诊断疾病、年龄与身体状况综合考虑、考虑淋巴清除方案影响、患者需理解并同意治疗，参考EBMT指南进行筛查测试，向EBMT登记处报告数据并长期随访
  • 具体标准：包括性能状态、既往治疗、感染、中枢神经系统受累、疾病确认、胆红素和转氨酶水平、肌酐清除率、肝炎和HIV感染、心脏功能、中枢神经系统成像和腰椎穿刺、生育能力等方面的标准
• 不同疾病考虑与建议
  • 风湿性疾病：评估合并症，进行多学科团队评估，考虑适应症、禁忌症和疾病特异性评估，参考EBMT指南进行筛查测试
  • 神经学自身免疫性疾病：在临床试验中治疗，多学科团队讨论，确定适应症、禁忌症和相关评估，推荐特定疾病的筛选标准

自身免疫性疾病的治疗目标

• 系统性红斑狼疮（SLE）：缓解或低疾病活动状态（LLDAS），LLDAS基于SLEDAI评分≤4，主要器官系统无活动，无溶血性贫血或胃肠道活动，PGA≤1，GC≤7.5mg泼尼松且耐受免疫抑制剂
• 狼疮性肾炎（LN）：6 - 12个月至少部分缓解（UPr降低≥50%至亚肾病水平且SCr较基线变化在10%以内）；完全肾脏缓解（蛋白尿<500mg/24h且SCr较基线变化在10%以内）可能需更长时间

患者eligibility标准及注意事项

风湿性疾病

• 系统性红斑狼疮：年龄≥18岁，符合2019 EULAR - ACR分类标准，相关抗体阳性，有活动疾病，至少一个器官系统受累，BILAG评分及对糖皮质激素和至少2种治疗反应不足；存在危及生命的终末器官损害等为禁忌
• 系统性硬化症：年龄≥18岁，符合2013 ACR/EULAR标准，疾病持续时间≤5年且mRSS及相关指标异常，对至少2种治疗反应不足；存在肺功能、心脏功能、肝脏疾病等问题为禁忌
• 类风湿关节炎：年龄≥18岁，符合2010 ACR/EULAR标准，中重度疾病活动，对至少3类DMARDs治疗失败；存在特定血液学指标异常等为禁忌
• 干燥综合征：年龄≥18岁，符合2016 ACR/EULAR标准，持续高活动，有腺外受累及血清学活动，对糖皮质激素和至少2种药物治疗反应差；存在特定血液学指标异常等为禁忌
• 多发性肌炎：年龄≥18岁，符合EULAR/ACR标准，MRI或活检显示活动肌炎，有肌炎特异性自身抗体，对大剂量糖皮质激素和至少2种治疗反应不完全；存在ILD进展风险等为禁忌

神经系统疾病

• 多发性硬化：CART用于RRMS或PPMS特定情况；MSC用于进展性MS；存在对自体HCT的禁忌等情况；可能有潜在神经毒性，CART需预防性使用抗惊厥药
• 视神经脊髓炎谱系障碍：CART用于AQP4 + 疾病至少一种生物治疗失败的情况；稳定疾病
• 重症肌无力：CART用于Ab + 疾病对二线治疗难治的情况；稳定疾病
• 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病：CART用于对常规治疗难治的情况；稳定疾病

疾病评估

风湿性疾病相关评估

• 系统性红斑狼疮：评估总体疾病活动、器官特异性指标和血清学指标，以DORIS缓解或LLDAS标准评估反应
• 系统性硬化症：评估总体疾病活动、器官特异性指标和实验室指标，以特定标准评估治疗反应和无进展生存期
• 干燥综合征：评估总体疾病活动、器官特异性指标和实验室指标，以ESSDAI和ESSPRI反应率等评估反应
• 类风湿关节炎：评估总体疾病活动和实验室/血清学指标，以EULAR - ACR缓解标准评估反应
• 多发性肌炎：评估总体疾病、器官特异性指标和实验室/血清学指标，以EULAR - ACR主要反应标准评估反应

神经系统疾病

• 多发性硬化和视神经脊髓炎：脑和脊髓MRI、脑脊液分析、OCT、认知和功能评估，必要时EEG
• 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病：神经传导研究、功能和临床评分

胃肠道疾病

• 炎症性肠病：标准筛查试验、内镜检查评估疾病活动、腹部/骨盆MRI排除穿透性疾病和未引流的脓毒症

胃肠道疾病的细胞治疗

• 间充质干细胞（MSCs）：可调节免疫反应，用于治疗复杂性肛周克罗恩病瘘管，darvadstrocel已获批；需多学科方法，在选定转诊中心使用；正在研究确定理想细胞数量、最佳递送等；全身输注MSCs治疗管腔CD的疗效尚不明确
• 其他细胞治疗：如CART或Tregs治疗CD缺乏足够证据

免疫监测

• 建议对接受创新细胞治疗的自身免疫性疾病患者进行特定免疫监测，包括细胞治疗产品特征分析、CART产品监测及对免疫系统影响的监测
• 进行实验室免疫监测和生物样本库建设，以了解作用机制和优化临床HCT方案

细胞治疗的临床管理

洗脱期

• 不同药物在白细胞单采和淋巴清除前有不同的洗脱期要求，以确保T细胞活性和减少患者潜在毒性

淋巴清除

• CART前的淋巴清除一般使用环磷酰胺和氟达拉滨，肾功能受损时可调整剂量；需排除感染，评估患者身体状况，进行心肺功能、血液学等多方面评估

支持治疗

• 红细胞/血小板输注、血液制品辐照、G - CSF使用、抗菌/抗病毒/抗肺孢子虫/抗真菌预防及疫苗接种等方面有相应建议，需根据患者个体风险和机构指南进行管理

支持治疗及并发症管理

疫苗接种

• 血液恶性肿瘤患者免疫重建前接种需个体化评估，SARS - CoV - 2疫苗诱导保护依赖T细胞介导免疫，B细胞发育不全非禁忌，无T细胞阈值定义
• 活疫苗对AD患者禁忌
• 建议监测接种后反应
• 不同国家CART后再接种及加强针频率/剂量指导不同，遵循国家指南
• 灭活疫苗：CART后＞6个月且免疫球蛋白替代治疗后＞2个月，禁忌包括同时进行免疫抑制或细胞毒性治疗
• 活疫苗和非活佐剂疫苗：CAR - T后1年且完全免疫重建（绝对CD4 T细胞＞0.2×10⁹/L，CD19或CD20阳性B细胞＞0.2×10⁹/L，无伴随免疫抑制或细胞毒性治疗），禁忌包括免疫球蛋白替代治疗完成后＜8个月

CART相关综合征管理

• 细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）按EBMT/EHA指南监测和管理
• AD患者建议早期及时治疗并发症
• 按机构指南进行抗惊厥预防，中枢神经系统受累时为强制要求
• 已接受CART治疗的AD患者未观察到更高级别毒性
• 强烈建议多学科团队（MDT）对AD患者CART后进行临床监测

标准随访

• 每次就诊及临床需要时检查白细胞（WBC）、生化指标、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、胆红素、乳酸脱氢酶（LDH）、纤维蛋白原、C反应蛋白（CRP）
• 临床需要时检查巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、腺病毒、COVID - 19病毒再激活/感染情况，异基因造血干细胞移植（HCT）后至少在细胞治疗（CT）后第一年每季度评估一次，建议MDT评估
• 考虑对严重/反复感染包膜菌且低丙种球蛋白血症（＜4g/L）的成人进行静脉（或皮下）免疫球蛋白替代治疗，AD患者因反复感染风险考虑在低丙种球蛋白血症（＜4g/L）时替代，建议每季度MDT评估
• 每年或临床需要时进行内分泌功能及其他适合年龄的标准晚期效应测试，调查继发性AD的发生情况

CART生产及治疗相关考虑

CART生产

• 与恶性疾病相比，AD中使用CART耐受性良好
• 白细胞单采前考虑特定药物洗脱期以优化T细胞适应性
• 成功生产CART建议CD3⁺ T细胞计数200/μL，＞50/μL也可能足够
• AD患者计划白细胞单采和淋巴清除预处理（LD）时需保证安全静脉通路

住院及距离要求

• 参考当前EBMT的CT指南，AD无严重反应患者理想住院时间达14天
• 患者应位于距认证治疗中心60分钟车程内，且有接受过识别潜在并发症培训的护理人员持续陪伴1年

LD考虑

• LD通过调节细胞因子和免疫途径使CART细胞稳态扩增
• AD中CART细胞LD前及其他CT输注前的考虑因素见相关表格
• BCMA CART在重症肌无力（MG）中重复给药无LD有效，CD19 CART在系统性红斑狼疮（SLE）中半剂量有效，AD中有效CART是否及以何剂量使用LD尚未确定，LD遵循肿瘤学指南

随访建议

• 建议由疾病专家和CART专家（血液科医生）组成的MDT联合随访至少6个月，之后个体化决策
• 血液科医生按EBMT手册建议监测副作用，第一年每季度MDT评估，之后每年评估，数据收集和报告至EBMT登记处

讨论

• 创新CT在AD患者中的临床经验不断发展，如同HCT领域，促进多学科合作
• 科学研究对阐明AD临床改善机制和控制功能失调免疫系统很重要，需考虑短期毒性和长期风险
• 安全性和有效性评估需在对照临床研究中进一步证实
• 长期安全性、有效性和“晚期效应”结果很重要，数据报告至国家和EBMT登记处对长期结果至关重要
• EHA和FDA要求CT治疗患者长期随访
• 卫生经济考虑对治疗策略实施很关键，高质量长期数据报告对各方面都很必要
• 本指南反映现有证据和专家意见，将根据实践修改进行修订，旨在促进患者安全和规范创新CT在AD中的程序、患者选择、数据收集等方面

待解决问题

临床研究

• 需要更多临床研究评估创新CT在各疾病治疗算法中的定位，包括单克隆和双特异性抗体

间充质干细胞（MSCs）疗法

• 过去十年取得巨大进展，但仍需克服产品稳定性、异质性、分化、迁移能力及同种异体MSCs重复注射时的免疫相容性等挑战，更多研究致力于克服这些缺点

CAR疗法

• CAR疗法未来对多种AD有前景，但在AD环境中需解决安全性（如CRISPR - Cas9和自杀基因编辑）、开发同种异体CART、新型CAR设计和各种工程免疫细胞（如NK和Treg细胞）等限制
• Treg经验有限，多克隆Treg在临床试验中反应欠佳，CAR可增强Treg抑制能力，CAR - Treg在临床前研究中控制炎症有效，未来需开展临床试验